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    專訪|全軍器官移植研究所所長殷浩:中國胰島移植技術如何?
    澎湃新聞首席記者 賀梨萍
    2021-08-15 17:29  來源:澎湃新聞
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    胰腺藏在胃的后方,個頭雖小卻身兼分泌和消化重任。其中,在內分泌中起到調節血糖重要作用的胰島遍布在胰腺中,猶如汪洋中的無數座小島。這些大小不等的胰島細胞團直徑在50-500微米之間,總數有100-200萬個,約占胰腺總體積的1%左右。
    “大概是10年之前,要把這1%的胰島細胞提取出來的技術非常難,當時國內幾乎沒有人能做。”近日,全軍器官移植研究所所長、海軍軍醫大學附屬長征醫院器官移植暨肝臟外科主任、上海市胰島移植臨床質控暨培訓基地主任殷浩在接受澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者采訪時如是表示。10年間,他從“學徒”成長為“師父”,經手的胰島移植手術例數已位居全國乃至全亞洲第一。全軍器官移植研究所所長、海軍軍醫大學附屬長征醫院器官移植暨肝臟外科主任、上海市胰島移植臨床質控暨培訓基地主任殷浩。

    全軍器官移植研究所所長、海軍軍醫大學附屬長征醫院器官移植暨肝臟外科主任、上海市胰島移植臨床質控暨培訓基地主任殷浩。

    殷浩畢業于上海第二醫科大學(現上海交通大學醫學院),碩士研究生期間師承我國胰腺外科大家彭承宏教授。畢業之后,殷浩進入長征醫院。“我們讀外科的人,選專業就想選最難的,哪個最難?好像肝臟移植最難了。”回憶起自己2009年時的選擇,他的理由非常直接,“原先我讀的是胰腺外科,當時來長征就是沖著器官移植科,因為長征的器官移植科在國內是享有盛名的,特別是肝臟移植。”
    長征醫院器官移植中心的腎移植開始于1978年6月,肝移植開始于1996年5月。據醫院官網介紹,截至2020年底,累計完成各類腎移植手術4900余例,其中小兒腎移植數量國內第一,活體腎移植數量每年保持在30-50例次;累計完成各類肝移植手術1800例,其中第一例肝移植受者已健康存活2年,為國內公認肝移植術后存活最長記錄保持者。
    而2016年以來,殷浩團隊為長征醫院帶來了一系列新的移植記錄:截至目前,已成功完成胰島移植100余例,手術例數及療效均位居全國第一。這些新的記錄源于殷浩到長征醫院兩年后的一次出國進修。
    2011年,經博士導師、長征醫院移植科主任傅志仁教授安排,殷浩被公派到美國芝加哥大學附屬醫院擔任訪問學者,進修兒童肝臟移植手術。在工作學習中,殷浩慢慢發現了一個全新的技術方向,即胰島細胞移植治療嚴重糖尿病,并立即意識到其重要性和巨大臨床前景。
    在接下來的兩年時間里,殷浩從兒童肝膽移植轉而學習這一最新而又極其復雜的技術。回國后,殷浩成立了攻關小組,繼續磨練技術,開展了大量的動物實驗,并多次趕赴日本請教該領域頂尖專家Hirofumi Noguchi教授。
    “2016年12月,我們做了第一例胰島移植,第一例病人當時是67歲,糖尿病引起腎衰竭。”這位病人在長征醫院進行了腎臟移植手術,但血糖控制不穩定,好不容易等到的供體能再維持幾年?其腎移植主治醫生并不樂觀,“我們如果不給他做胰島細胞移植,平均5年以后腎臟會再次因糖尿病引起衰竭,患者將再要去做血液透析,或者是再換腎。”
    據殷浩介紹,胰島移植后該病人近5年來完全不再需要胰島素,更長期的效果則尚待觀察。胰島聯合腎臟移植治療終末期糖尿病腎病,這也成為殷浩團隊胰島移植的首個聚焦患者群體,“我們想的一個問題就是,怎么讓這些糖尿病腎衰的病人做完腎移植以后能夠讓腎臟存活更久。”。在之后的五年中,團隊又逐步治療了更多嚴重的糖尿病患者,包括反復低血糖、內科胰島素強化治療仍無法控制血糖等。
    他們最新的病患群體是胰腺良性腫瘤或者慢性胰腺炎患者,殷浩團隊對這類患者實施胰腺切除聯合自體胰島移植治療,在避免發生胰腺癌變的同時,完整保留了胰島分泌功能,是治療此類患者的最佳治療方式。就在今年,長征醫院與瑞金醫院、仁濟醫院、長海醫院聯合獲得第二輪上海申康中心三年行動計劃“胰腺切除聯合自體胰島移植新技術”重點項目,預期在未來3年內,為50例以上嚴重慢性胰腺炎或胰腺良性腫瘤的患者,開展胰腺切除聯合自體胰島移植的治療。
    在近兩個小時的采訪過程中,現年37歲的殷浩對胰島移植的應用前景充滿信心。同時,他和他的團隊有一張長長的待攻克難題列表,胰腺供者器官極度短缺、胰島移植排異、國內團隊建設及規范化、中國胰島移植技術獲得國際認可……除此之外,殷浩還希望自己能盡一份科普之力,為兒童青少年糖尿病等群體的家庭帶去真正的希望。胰島分離至胰島移植全流程概圖。圖片來源:James Shapiro等人論文

    胰島分離至胰島移植全流程概圖。圖片來源:James Shapiro等人論文"Clinical pancreatic islet transplantation"

    胰島移植和糖尿病
    人類對胰島的認知始于近150年前。1869年,德國病理學家Paul Langerhans首次在顯微鏡下觀察到了胰島,胰島因而得名“Islets of Langerhans”,彼時他尚未認識到這些細胞團的作用。
    科學家們最終發現,胰島能分泌胰島素與胰高血糖素等激素。根據染色和形態學特點,人類胰島細胞主要分為A細胞(也稱α細胞)、B 細胞(也稱β細胞)、D細胞及PP細胞。其中,α細胞約占胰胰島細胞的20%,分泌胰高血糖素(glucagon),β細胞占胰島細胞的60%-70%,分泌胰島素(insulin)。
    “這些細胞雖然小,但它就像一個‘司令部’,不光分泌胰島素把血糖降下來,還分泌一種對抗的胰高血糖素把血糖升上來,靠這‘司令部’的調節,我們人的血糖就被有效控制在一個范圍內。”殷浩說道,一旦“司令部”紊亂,這兩種激素則無法發揮本身的協同作用。以1型糖尿病患者為例,“患者今天吃這些東西血糖正常,明天可能就血糖爆表,后天可能低血糖,完全沒有規律,非常危險。”
    如何讓這個“司令部”的功能恢復正常?這個問題的探索有望為徹底解決糖尿病患者的痛苦帶去可能性。而類似胰島移植這樣的概念其實并不新鮮,早在上世紀初,英國外科醫生Charles Pybus就報告了其團隊嘗試移植胰腺組織來治療糖尿病患者,這一嘗試以失敗告終。
    科學家們的方案還包括整體胰腺移植,至今這仍是解決手段之一。1966年,明尼蘇達大學的Richard Lillehei博士和 William Kelly博士聯合完成了首例胰腎聯合移植,這成為1型糖尿病治療史上的一個里程碑。
    就在3年之后,胰島移植替代胰腺整體器官移植的新概念被正式提出,并很快得到學術界認可。所謂的胰島移植,簡單而言,就是將供體胰腺中分離出胰島細胞移植到另一個人體內。從上世紀70年代開始,人體胰島移植進入不斷摸索的階段,發展至1990年,匹茲堡大學的研究團隊在頂級醫學期刊《柳葉刀》(The Lancet)上發表了一項研究,他們對9例患者進行了胰島細胞移植手術,其中存活時間最長的患者既不需要腸外營養也不需要胰島素,這被認為是人體胰島移植臨床成功的首個明確例子。胰島移植發展時間表。圖片來源:James Shapiro等人論文

    胰島移植發展時間表。圖片來源:James Shapiro等人論文"Clinical pancreatic islet transplantation"

    “臨床的新技術、新的手術方式等,其實都是以需求為導向,都是臨床上我們碰到瓶頸問題。”對于胰島移植的出現,殷浩表示,“上世紀60年代的胰腺移植效果非常好,它可以做到讓90%的人(術后一年)完全脫離胰島素,但為什么還要去嘗試做胰島移植,是因為胰腺整體移植的手術風險是很大的。”
    胰腺手術一直是肝膽胰外科手術領域的難點,胰腺位于腹部深處,暴露困難,周邊有多個臟器,并密布重要大血管,分離非常困難,稍有不慎就會有大出血危險,而且胰腺組織本身也非常“脆弱”和“嬌貴”,一旦破損常難以愈合,容易導致胰液外漏。殷浩提到,即使發展到現在,胰腺術后胰漏、死亡率等問題仍然非常嚴峻。
    相比之下,胰島移植手術風險較小。目前胰島移植的主要手術方式是在超聲引導下,經門靜脈穿刺將胰島細胞輸注至患者肝臟血管。肝臟是胰島素的生理活性作用器官,也是體內最大的免疫特惠器官,同時血供豐富,與其他移植部位相比,胰島可更好地在肝竇內存活。“手術基本是沒有風險的,微創、局部麻醉,整個輸注過程大概20分鐘,結束后針頭拔掉按壓6個小時,之后就可以下地了。”殷浩表示。
    2016年,James Shapiro、Camillo Ricordi等在胰島移植領域里的主要貢獻者在《自然》上在線發表了一篇綜述文章,他們總結道,臨床胰島移植被認為是最安全、侵襲性最小的移植手術之一,“全世界已經進行了超過1500例手術(包括864例異體移植和480例自體移植),在經驗豐富的中心,胰島移植被認為是一種安全的手術,比所有其他實體器官移植的風險低得多”。他們認為,自2000年以來,對于1型糖尿病患者來說,胰島移植已經“從一種好奇轉變為一種現實的治療選擇”。
    中國團隊探索之路
    正如上述提到,胰島移植真正在全球的多個中心被廣泛嘗試,是在2000年之后。殷浩提到,“上世紀70年代開始嘗試人體胰島之后,最開始的失敗的有兩個原因。”
    第一是胰島獲取極其不易,胰島分離至今是一個中心能否開展胰島移植的核心技術。“你要把近99%的外分泌細胞都去掉,只取出1%的胰島、并且保持它們的活性,這是非常難的。”第二則是胰島移植術后早期排斥反應及免疫抑制劑的藥物不良反應。“當時對免疫制劑不太了解,那時候肝腎移植也剛起步不久,特別是其中大劑量的激素,對胰島細胞是有嚴重的破壞的。”
    CITR此前數據顯示,1990年至1995年胰島移植迎來了第1個高峰,這期間全世界共進行了180余例胰島移植。但文獻顯示,這部分患者在移植后1周內約53%有胰島功能,但移植術后1年,26%的患者有部分療效,僅有7%的患者可不使用外源性胰島素。CITR由美國國立衛生研究院(NIH)2004年主導創立,是全世界最大規模跨國多中心的聯合研究組織,目的是提高臨床胰島移植的安全性及長期療效。
    殷浩在此前發表的一篇述評文章中提到, 移植后胰島細胞不能長期存活,導致臨床療效不佳,是其后一段時間一直未能大規模開展胰島移植的主要原因。
    胰島移植的里程碑節點出現在2000年。當年,Shapiro及其同事發表了一份報告,描述了連續7例患者在使用無類固醇方案和大量供體胰島移植后實現了正常血糖,這被稱為“埃德蒙頓(Edmonton)方案”。
    在“埃德蒙頓”方案以及胰島分離等技術的進一步完善下,胰島移植的第二個高峰掀起,胰島移植的成功率也大大提高。前述Shapiro、Ricordi等人在綜述中提到,截至2016年底,全球超過1500位糖尿病患者接受了胰島移植治療,1年有效率超過90%,移植5年后仍然有超過60%的患者不需要注射胰島素,所有患者均不再出現明顯的低血糖發作。
    “對接受胰腺整體器官移植的糖尿病患者來說,長效也就是5年后70%的病人完全不打胰島素。那么胰島移植的60%跟70%已經非常接近,再考慮到胰腺整體移植這么大的一個手術的創傷、手術的費用、病人恢復時間等,當然胰島細胞移植就可以去替代胰腺移植了。”殷浩表示。
    談到中國團隊在胰島移植方面的探索,殷浩回憶道,“我們跟國外的節奏基本類似,最新的一波發展差不多在2015年以后。”其所在的長征醫院器官移植中西也是目前是國內胰島移植手術例數最多的一個中心。
    早在1982年,上海市第一人民醫院胡遠峰等人即實施了中國首例人胚胎胰島組織移植。2000年,南京軍區福州總醫院(現中國人民解放軍聯勤保障部隊第九OO醫院)譚建明團隊聯合美國邁阿密大學成功完成了我國首例成人胰島移植治療1型糖尿病患者。
    從殷浩本人來說,其在長征醫院工作2年之后,也就是2011年,被公派至芝加哥大學附屬醫院進修肝臟移植專業。本來想鉆研小兒肝移植的他偶然踏入了胰島移植的領域,“當時我在做完肝移植之后,有時候會到旁邊的手術室去看看別人做腎移植,我就很驚訝發現很多的病人都是因為糖尿病引起的腎衰竭。”實際上,糖尿病這樣的慢性病和社會的經濟條件等因素息息相關,而在近10年前,即使中國的醫生對糖尿病引發的腎衰竭都沒有過多關注,“應該說非常少,中國那時候的腎衰竭病人大多是慢性腎炎、藥物性腎損傷,或者一些自身免疫性疾病引起。”殷浩提到,彼時的美國已有大量的糖尿病病人,管理不佳后,一般在8-10年之后就會出現并發癥,引發腎衰竭。
    “由于隨著中國人民生活水平的提高,糖尿病人群也在持續上升,所以我當時就想到,當時美國這樣的情況可能也是中國未來的一個趨勢。”《英國醫學雜志》(BMJ)此前發布的一份中國人群糖尿病患病率的最新全國流行病學調查結果顯示,按照世界衛生組織(WHO)標準診斷的糖尿病總患病率從2007年和2010年的9.7%,到2013年的10.4%,2017年繼續上升到11.2%,糖尿病前期的患病率則為35.2%。也就是說,如果把糖尿病和糖尿病前期人群都算上,截至2017年,中國近一半成人血糖異常,而近1.3億人為診斷的糖尿病患者。
    芝加哥大學當時正在研究用胰島細胞移植治療糖尿病,殷浩在和國內長征醫院溝通和征得芝加哥大學附屬醫院相關團隊同意后,隨即將進修申請延長了一年,潛心學習這項國內尚不成熟的技術。
    兩年進修結束回國后的第二年,也就是2014年,在一次國際移植免疫學術會議上,殷浩結識了日本著名的胰島移植專家、來自京都大學醫學院的Hirofumi Noguchi教授。“后來我又到日本去跟他學,日本比較近,都是利用周末的時間,他一般禮拜六做手術,我就禮拜五飛過去,禮拜六做完禮拜天飛回來。”殷浩形容那一年的忙碌“其實蠻開心的。”
    掌握了胰島移植的核心技術之后,殷浩在長征醫院組成了一個“三人小分隊”,從小動物實驗到大動物實實驗,再到人體胰島分離實驗,最終通過過硬的數據讓回國之初擱淺的項目終于重新獲得支持,胰島移植在長征醫院正式起步。
    “開展胰島移植,醫院需要投入很大,必須建設專用的胰島分離GMP實驗室,加上購買全套的胰島分離設備,大概需要六七百萬,在十年前這是一筆蠻大的經費。”殷浩回憶道,不僅經費較大,開展胰島移植還需要專門的一個團隊,但到2016年之際,團隊的技術日益成熟,加之糖尿病患者的持續上升趨勢,“所以最終得到醫院以及科室老領導的大力支持。”
    截至目前,殷浩主持完成的胰島移植手術例數及療效位居全國第一。2016 年,其團隊率先開展亞洲首例全胰腺切除及自體胰島移植術,今年1月,其團隊又成功完成了亞洲首例腹腔鏡胰體尾切除聯合自體胰島細胞移植術。殷浩團隊隨訪超過1年的患者中,60%完全脫離胰島素,糖化血紅蛋白從(9±4)%降至(6±1)%,平均C肽增量為0.96 nmol/L,短期臨床療效已達到歐美一流移植中心的水平。期待跨學科攻克待解之題
    什么樣的患者目前最適合胰島移植?結合幾年下來的探索,殷浩表示,“所有的治療一定是有利有弊,即使對患者沒有損傷也有成本費用問題,我們所有把這些因素都考慮進去了,最適合的一般就是三類。”
    第一類是終末期糖尿病腎衰竭患者。殷浩提到,這類病人采用胰島聯合腎臟移植治療,“通過胰島移植這樣一個微創的手術方式,能夠讓它的腎臟移植使用得更久,同時也減少了其他的并發癥。這一類我們成為絕對的適應癥。”
    第二類是成人或者兒童中的脆性糖尿病患者,所謂“脆性”指的是病情極度不穩定,血糖忽高忽低難以控制,主要見于1型糖尿病及胰島功能近乎衰竭的晚期2型糖尿病患者。“這類是相對適應癥,并不是所有人都適合,我們要仔細評估,其中最嚴重的患者,他血糖波動很大、經常低血糖,因此造成的死亡率或者并發癥的概率很高,那么對他來講,我們做這樣一個微創的手術、服用少量的免疫制劑顯然優于他順其自然的發展下去。”
    前兩類均為異體胰島移植,第三類則是自體移植,針對反復治效果不佳的慢性胰腺炎,或者是持續增大的胰腺良性腫瘤患者。“當然這類還要具體評估,結節是不是還在長大?什么時候需要開刀?”值得一提的是,相對于異體移植,此類自體移植無需患者后續服用免疫抑制劑。今年殷浩團隊完成的亞洲首例腹腔鏡胰體尾切除聯合自體胰島細胞移植術中,患者為30歲的周女士,兩年前在例行體檢時發現胰腺占位,腫瘤直徑約2cm,診斷為“胰腺囊性腫瘤”,今年CT檢查發現腫瘤已增至4.5cm。“胰腺癌是‘癌中之王’,所以一旦出現腫瘤,患者往往心里很焦慮,未來有7%的癌變可能,但如果開刀切除就變成終身的糖尿病了,所以這是一個兩難的選擇。”
    針對周女士的病情,殷浩團隊經過術前檢查評估后,組織多學科進行術前討論,決定為患者實施腹腔鏡胰體尾切除聯合自體胰島細胞移植。術中,殷浩主任和瑞金醫院胰腺外科金佳斌教授在全麻下,為周女士實施腹腔鏡下完整切除長約13cm胰體尾部,隨后將切除的胰腺腫瘤部分送病理科,剩余正常胰腺組織在灌注器官保存液后,低溫下保存送至胰島分離實驗室。
    前期準備就緒,器官移植中心郭猛博士帶領胰島分離團隊在GMP實驗室中,將胰腺組織通過精心修整、消化、分離、純化等一系列技術,歷時6個小時,獲得了患者自身約5毫升的正常胰島細胞。在檢測純度與活力后,將其重懸在250mL液體中,低溫送至醫院DSA手術室。
    此時,周女士已進入手術室,長征醫院介入診療科董偉華主任、孟小茜副教授在局部麻醉下,經B超引導經皮肝臟門靜脈穿刺置管,將胰島細胞懸液滴注周女士體內,整個穿刺注射過程約1小時,周女士沒有不適感覺,術后恢復良好,第二天即可下床。術后第5天,周女士胰島功能開始起效,血糖很快恢復正常,10天后周女士出院。
    “我們認為目前這三類都是非常適合胰島移植的,或者說目前臨床上沒有更好的治療方法,這是最佳的一個治療手段。”殷浩同時強調,對于更多其他需要打胰島素的糖尿病患者來說,希望他們在內科的指導下管理好血糖,“因為供體有限,我們一年能治療的病人未來可能就是幾百個,暫時無法滿足那么多的需求。”
    的確,目前橫亙在胰島移植面前的第一大難題是胰腺供者器官短缺,器官短缺也是困擾全世界移植領域的難題。而相對于肝臟和腎臟等器官移植,胰腺供者匱乏的形勢較為嚴峻。由于胰腺中存有大量的外分泌腺細胞,胰腺供者對于冷缺血的耐受度較差,通常冷缺血時間大于10小時的供者其胰腺就無法用于分離,且胰腺供者的糖化血紅蛋白、C肽必須達正常水平。殷浩提到,“中國現在一年器官捐獻者大概有5000人,各類器官最終能治療幾萬個人,但這5000個胰腺實際上最后能用的只有幾百個。”實際上,正是供者器官短缺這一制約,此前技術領先的日本其胰島移植病例數上升很慢。
    在殷浩看來,目前胰島移植領域第二個挑戰仍是免疫抑制劑的問題。“對異體移植的患者來說,畢竟還是要服用少量的免疫制劑,這就意味著兩個問題,第一不適用于所有的病人,尤其在1型的兒童糖尿病患者中這尤為謹慎;第二即使對一些本來就在服用免疫制劑的患者來說也存在一個問題,再好的免疫制劑它對胰島還是有損傷,所以移植后胰島還會慢慢丟失,觀察10年的長期效果可能還是不如胰腺移植。”
    對于上述兩項挑戰,殷浩認為干細胞技術或都能幫助解決。據介紹,其團隊和中科院分子細胞科學卓越創新中心研究員程新等人合作,致力于用干細胞、基因編輯等技術攻克胰島的來源和免疫排異兩大難題。
    程新2009年在美國紐約大學西奈山醫學院獲得博士學位,隨后在紐約大學西奈山醫學院和賓夕法尼亞大學費城兒童醫院分子細胞治療中心工作和完成博士后訓練。2013年至今,程新任中科院上海生命科學研究院研究員。就在今年1月,程新、殷浩等人在Cell Reports上發表了一項研究,他們合作建立了高效的基于人內胚層干細胞系(hEnSCs)的體外規模化肝向分化體系,使規模制備高純度的肝母細胞、肝實質細胞及膽管上皮細胞成為可能。
    在采訪過程中,殷浩透露出其在胰島移植、甚至糖尿病領域更多的研究計劃。除干細胞外,每年浪費的胰腺能否被有效凍存下來?1型糖尿病的發病機理究竟是什么,我們有沒有可能阻止這類病患的發生?“很多問題并不是我們想出來的,其實以前的科學家和醫生也都在嘗試解決,只是那個時候技術還沒到這一步。”殷浩希望,未來在多個團隊的合作努力下,能為其中的一些問題提供一些解決方案。長征醫院殷浩教授肝膽外科團隊。

    長征醫院殷浩教授肝膽外科團隊。

    在學術研究和醫生職責之外,殷浩也樂于承擔面向大眾的科普工作。如何讓糖尿病兒童的父母不要“亂投醫被騙”?如何讓糖尿病患者保持希望?如何讓慢性胰腺炎和胰腺良性腫瘤患者病人知道最后還有選擇的機會?在殷浩看來,這些事情都意義非凡。
    殷浩最后還表示,國內有越來越多的中心在開展胰島移植,希望在規范實施下能夠持續提高移植效果,大家在國際舞臺上更好地把科學數據展示出來,“的確,怎么讓之前技術領先我們的國家來承認中國的數據做得好,這個也很重要。”

    責任編輯:李躍群

    校對:丁曉

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